桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis HT）于1912年由Hashimoto提出，至今已有100余年，是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。HT患者的甲状腺组织因淋巴细胞或浆细胞侵润、间质纤维化、甲状腺滤泡上皮细胞变性破坏，大多数患者最终会导致甲状腺功能减退（甲减）而出现甲减的系列症状。HT可导致甲状腺肿大及甲状腺结节，增加肿瘤风险。甲状腺超声检查可见甲状腺呈弥漫性肿大、质地不均，或伴甲状腺结节，极少数患者甲状腺萎缩。HT在女性中的发病率是男性的8倍以上，好发于30岁左右的育龄期女性，严重影响女性的生殖健康，可导致多种不良妊娠结局[1]。即使是甲状腺功能正常的HT患者也有诸多症状，而且HT易伴发其他自身免疫性疾病。美国中小学生中约1.5％患HT，日本女性的发病率为1％～2％，我国目前检出的发病率明显增多，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率高达11.6%[2]。由于HT在病理、免疫学方面的复杂性，导致其临床表现多样，临床进程各异，本文就其诊断和治疗简述如下。
1 HT的诊断
1.1 HT的诊断主要是根据严格的甲状腺组织学标准，是一种病理诊断。病理学表现为弥漫性淋巴细胞或浆细胞侵润，部分上皮细胞嗜酸性变，间质可有轻到中度纤维化，甲状腺滤泡上皮细胞变性破坏以及甲状腺实质的萎缩[3]。其典型病理组织学特征主要为间质内淋巴细胞浸润和滤泡上皮的嗜酸性变为特征，甲状腺滤泡上皮变性，胶质减少，上皮细胞增生呈柱状或立方状，胞浆丰富，伴嗜酸性变，淋巴细胞浸润以甲状腺滤泡间较多，可有多少不等的浆细胞、组织细胞、多核巨细胞等。病理诊断的标本来源于甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）和甲状腺结节的手术患者，FNAC主要用于临床上可疑病人和并发肿瘤者。
1.2 在临床实际工作中的诊断主要是依据甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）等自身抗体的检测和甲状腺超声检查以及甲状腺功能进行评估诊断。HT患者中有90%的TPOAb、TGAb明显增高。甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺特异性蛋白质之一，分布在甲状腺滤泡细胞膜的表面和细胞质中，是甲状腺激素合成的关键酶。甲状腺球蛋白（TG）是甲状腺最丰富、最重要的蛋白质，是甲状腺细胞及大部分滤泡胶体的组成部分，是甲状腺激素合成的基质及储存库。血清TPOAb、TGAb水平升高实际上表示甲状腺处于活动状态，因为自身免疫破坏导致TPO、TG从甲状腺滤泡释放入血增多，使机体产生大量的甲状腺自身抗体。TPO 具有数个B细胞反应性抗原表位，不同的抗血清可以识别不同的抗原表位，TPO表位的异常表达或TPOAb与TPO的免疫反应是甲状腺细胞损伤的重要机制[4] 。TPOAb可通过激活补体、抗体依赖的细胞毒作用及其致敏T杀伤细胞等机制导致甲状腺上皮细胞的破坏；而TPOAb与TPO结合后，可抑制TPO的酶活性，使甲状腺激素合成减少[5]。TGAb属IgG，TG与抗体复合物可在甲状腺中沉淀，激活K细胞，破坏甲状腺。TPO是导致HT的关键自身抗原，TG主要是参与动物甲状腺炎的致病过程[4]。总之TPOAb、TGAb是HT病情活动的指标，其水平升高提示着甲状腺细胞破坏以及甲状腺淋巴细胞侵润，是甲状腺自身免疫功能紊乱的标志，是诊断的主要依据。
2 HT的临床特征及治疗
2.1 HT导致的甲状腺功能改变：HT早期的临床表现并不典型，仅有甲状腺肿大或有咽部不适感。其甲状腺功能状况分为：桥本甲亢、亚临床甲亢、甲状腺功能正常、亚临床甲减、甲减等五种。刚开始确诊时约20％是甲减，约5％为甲亢，大多数甲状腺功能正常。随着病情的进展，大都会导致甲减而出现多种临床表现[6]。目前公认的治疗方法为桥本甲减者长期用左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗，桥本甲亢者以小剂量抗甲状腺药物短程治疗，密切复查甲状腺功能，不用131I治疗及手术治疗。HT患者甲状腺功能的转归可能与病理细胞学分型有关，嗜酸细胞型比淋巴细胞型更易进展至甲减。IgG4相关性疾病表现为组织纤维化、受累器官肿大或结节性、增生性病变。研究发现部分HT患者甲状腺组织中有大量IgG4阳性浆细胞侵润，提示部分HT患者可能是一种IgG4相关性疾病[7]。IgG4阳性的HT患者较阴性患者其滤泡细胞上皮细胞重度变性、间质纤维化更明显、甲状腺实质受破坏程度严重、病程进展迅速更易进展为临床甲减。但是IgG4阳性的HT早期应用糖皮质激素治疗反应良好，可以减轻免疫损伤、延缓纤维化过程、改善甲状腺功能。
2.2 HT导致甲状腺肿大及甲状腺结节：甲状腺肿常常是HT的标志，通常是逐渐发生的，可在常规检查时发现。本病甲状腺肿一般为中度大小，质地硬，容易随吞咽时活动，表面光滑或细沙粒感，也可呈大小不等的结节，一般与周围组织无粘连。甲状腺超声检查可见甲状腺呈弥漫性肿大、质地不均，或伴甲状腺结节，极少数患者甲状腺萎缩。甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变，即甲状腺内部出现一个或多个组织结构异常的团块。在一般人群中用高分辨率超声检查高达20%～76%可发现甲状腺结节，其中甲状腺癌占5%～15%[8]。虽然HT与甲状腺乳头状癌之间的关系并没有明确的结论，但是近年来HT、甲状腺乳头状癌以及两病共存的情况逐年增多，许多学者对HT和甲状腺乳头状癌的关系做了大量的研究，闫慧娴等[9]研究结果显示HT患者患甲状腺乳头状癌的风险显著增加；陈国芳等[10]研究解释HT伴甲状腺乳头状癌的因果关系为炎症反应假说和促甲状腺素升高假说，以及两者间存在一些共同的分子通路改变；于亚静等[11]认为HT可能是甲状腺癌的癌前病变阶段，两者间存在淋巴细胞侵润、高碘、辐射、免疫缺陷及TSH升高等共同病因的作用；梁军等[12]从两病合并的临床病理生物学特征分析显示：HT可作为一种保护机制降低甲状腺乳头状癌患者局部及远处侵袭性，预后较好。总之HT增加肿瘤风险，所以对于合并甲状腺结节的患者要密切观察，定期检查,必要时进行FNAC，怀疑有恶性情况时可考虑手术治疗。
2.3 育龄期女性患HT的问题：HT在女性中的发病率是男性的8倍以上，好发于30岁左右的育龄期女性，严重影响女性的生殖健康，可导致不孕、孕早期流产、胎儿宫内发育迟缓、早产、死胎等不良妊娠结局[1]。目前的研究认为HT影响女性的生殖健康，导致不良妊娠结局的原因为甲状腺功能异常[13]、自身免疫功能紊乱[14]以及部分孕妇高龄[15]，其干预措施主要为调整异常的甲状腺功能和调节甲状腺自身免疫功能。妊娠期由于雌激素、人绒毛膜促性腺激素的影响，妊娠期甲状腺功能相关指标参考值与非妊娠期不同，特别是妊娠期TSH的参考值具有妊龄特异性，《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[16]（《指南》）中的标准是：妊娠早期的1-12周即T1期TSH为0.1-2.5mIU/L，妊娠中期的13-27周即T2期为0.2-3.0 mIU/L，妊娠晚期的28-40周即T3期为0.3-3.0 mIU/L。妊娠期甲减以及亚临床甲减根据TSH升高的程度，服用不同计量的L-T4，尽快达到妊娠期TSH的参考值范围。计划妊娠的甲减患者要将TSH控制在小于2.5mIU/L后再考虑怀孕。妊娠期甲亢T1期优先选择丙基硫氧嘧啶，T2、T3期优先选择甲巯咪唑，应用最小的剂量实现控制目标。因抗甲状腺药物对母亲和胎儿都有风险，已患甲亢的女性最好是甲亢控制好以后再考虑怀孕。妊娠期甲减（或甲亢）患者每4周检测一次甲状腺功能。《指南》中不推荐也不反对干预治疗增高的TPOAb、TGAb。有研究认为甲状腺功能正常而TPOAb阳性的孕妇在妊娠早期应用L-T4干预治疗可改善妊娠结局[17]。所以育龄期女性要倡导妊娠期甲状腺疾病筛查[18]，注意妊娠期碘营养[19]，以保护后代智力发育。
2.4 甲状腺功能正常的HT的问题：对于甲状腺功能正常的HT，临床中大多是采取观察、等待的消极处理，待出现甲减后才开始治疗[20]。然而值得注意的是有部分患者即使甲状腺功能在正常范围，或者桥本甲减应用左旋甲状腺素钠替代治疗维持甲状腺功能在正常范围，仍然会有如：甲状腺肿大、甲状腺结节、突眼、情绪抑郁或焦虑、记忆力体力下降、怕冷、颜面或肢体浮肿、身体笨重、胃胀痛、大便异常、肌肉关节疼痛、腰膝酸软、疲劳乏力、皮肤病变、毛发脱落稀少、手足麻木刺痛、五官感觉减退或异常、性功能异常、女性月经不调等诸多症状[21]。其原因可能是因为自身免疫异常所致的[22]，另外一种可能是替代治疗的目标是使所有组织中的甲状腺激素水平达到正常水平，但目前只能检测到外周血清的甲状腺激素水平[23]。而且HT可伴发许多其它自身免疫性疾病，包括风湿性关节炎、Addison病、肾上腺功能减退、恶性贫血、重症肌无力、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、性功能减退、乳糜泻、自身免疫性肝病、疱疹样皮炎、白癫疯、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、多囊卵巢综合症或抗磷脂抗体综合症等[24]。所以对于甲状腺功能正常的HT患者要积极主动的干预治疗，防止疾病的进一步发展，目前的研究认为L-T4、糖皮质激素、硒制剂、中医药治疗[25]可有效降低此类患者的抗体水平，改善临床症状。
3 讨论
随着生活、工作节奏的加快，环境和个体免疫功能的改变，HT发病率逐年增高，我国目前检出的TPOAb阳性率高达11.6%[2]。 HT是一种异质性疾病，临床表现多样，临床进程各异，可以导致甲减、增加肿瘤风险、严重影响女性的生殖健康、易伴发多种其他自身免疫性疾病，即使是甲状腺功能正常的HT患者也有诸多临床症状，严重危害人们的健康。而HT病理诊断的标本来源于FNAC和甲状腺的手术，均为有创性检查，不利于广泛应用，在临床实际工作中的诊断主要是依据相关实验室检验进行评估诊断。所以甲状腺功能、TPOAb、TGAb、IgG4等相关检验对于及早诊断和指导临床治疗，防止疾病的进一步发展尤为重要。
发表评论